实体瘤免疫治疗仍面临肿瘤微环境屏障、NK 细胞浸润不足、靶点可成药难度高等核心瓶颈。CLEC12B 作为 NK 细胞表面 C 型凝集素抑制性受体，介导肿瘤细胞对 NK 细胞的免疫逃逸，是激活 NK 细胞抗肿瘤功能的潜力靶点。现有 IgG 抗体分子量大，肿瘤组织渗透差；多肽稳定性弱、体内半衰期短；小分子难以精准阻断蛋白-蛋白相互作用，均难以充分释放CLEC12B 靶点的治疗潜力，亟需新一代抗体分子突破技术局限。
相较于传统IgG、多肽及小分子，靶向 CLEC12B 纳米抗体具备多重差异化优势。纳米抗体分子量约 15 kDa，仅为 IgG 的 1/10，可穿透致密实体瘤基质，提升肿瘤部位富集；耐受 pH 2-11 宽范围酸碱环境，热稳定性优异，可原核高效表达，便于基因工程改造构建双特异、融合蛋白分子。传统 IgG 受空间位阻限制，难以结合 CLEC12B 胞外区隐蔽表位；纳米抗体长 CDR3 环可识别凹槽型表位，实现对抑制受体的高效阻断，弥补大分子抗体表位识别短板；对比多肽，其体内半衰期可通过 Fc 融合实现可控延长，规避多肽易被蛋白酶降解的缺陷。
图1.纳米抗体具有更好的肿瘤浸润性
已发表体外及人源化小鼠模型数据显示，筛选获得的抗CLEC12B 纳米抗体 KD 可达 21.4 nM，细胞水平阻断 CLEC12B 介导抑制信号后，NK 细胞对肿瘤细胞杀伤效率由 27.3% 提升至 62.8%；在实体瘤异种移植模型中，纳米抗体给药组肿瘤生长抑制率 54.1%，显著优于同靶点 IgG 组 35.6%；联合 PD-1 抑制剂后，肿瘤抑制率提升至 71.2%，小鼠生存期显著延长。对照组小分子候选化合物 IC50 仅 1.2 μM（系文献报道的内部筛选对照化合物，非公开竞品管线），阻断活性远低于纳米抗体分子。
图2.抗CLEC12B纳米体治疗可抑制肿瘤进展
基于靶向CLEC12B纳米抗体独特的分子属性，除单一靶点Fc融合抗体之外，可以衍生多条可落地研发管线方向：
1. NK细胞检查点单药及联合用药
H6-Fc类纳米抗体Fc融合分子，单药用于肝癌、结直肠癌、黑色素瘤等实体瘤；与PD-1/PD-L1抗体、TIGIT抗体联合，逆转免疫检查点耐药，改善“冷肿瘤”免疫微环境。
2. 双特异性/多特异性纳米抗体分子开发
构建CLEC12B×肿瘤抗原双域纳米抗体，一方面解除NK细胞抑制，同时引导NK细胞定向结合肿瘤细胞，进一步提升肿瘤靶向性，降低脱靶风险。
3. NK细胞体外细胞治疗配套制剂
体外扩增CAR-NK、原代NK细胞培养阶段，使用抗CLEC12B纳米抗体预处理，解除NK细胞耗竭，提升回输后体内抗肿瘤活性，作为细胞治疗的佐剂分子。
4. 伴随诊断探针开发
利用抗CLEC12B纳米抗体高渗透优势，开发免疫荧光、PET示踪探针，检测肿瘤组织内耗竭NK细胞占比，用于患者分层，筛选能够从CLEC12B靶向药物获益的目标人群。
5. ADC偶联分子探索
纳米抗体作为靶向载体，偶联免疫调节剂，定向递送至瘤内耗竭NK细胞，局部重编程免疫微环境。
CLEC12B靶点为代表的NK细胞抑制性受体赛道，正在填补传统T细胞免疫治疗无法覆盖的实体瘤治疗空白。但靶点天然存在实体瘤渗透难题，传统IgG分子难以发挥药效，纳米抗体凭借小分子量、强组织穿透、可识别隐蔽表位的核心优势，成为该靶点最适配的技术路线。
当前全球管线尚处于临床前早期，竞争格局宽松，先发优势显著。对于药企与科研院所而言，快速获得高质量抗CLEC12B功能性纳米抗体序列、完成分子人源化、PCC候选分子筛选，是抢占该靶点赛道的关键。
纳博生命专注于纳米抗体的研发、改造与应用，致力于打造产学研一体化的实验公共服务平台。公司已建成覆盖抗原制备（多肽、蛋白及RNA）、抗体发现与工程化改造、生物学功能验证与筛选的全链条技术平台。其中 RNA 抗原包含经序列与结构优化、适用于羊驼免疫的 RNA 产品。依托自主 NabLib® 平台，公司采用 pDual 改进型双功能噬菌体展示技术，在保留传统噬菌体展示高效开发优势的同时，可无缝衔接哺乳动物细胞高效表达，显著提升问题分子的筛除效率；其 NabLib® 哺乳动物细胞展示技术，既能提高抗体分子可开发性，又可灵活选择筛选构型，为下游抗体应用与检测提供可靠保障。公司通过多平台协同互补，为药企及科研院所提供灵活高效的抗体发现与改造服务，助力创新药物与诊断试剂研发。
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