Biond Biologics 于 11 月 9 日公告，其靶向 CD28 剪切的在研抗体 BND-67 在晚期实体瘤 Ⅰ 期剂量爬坡试验中完成首例患者给药[1]。据Biond 11 月 9 日公告，首例受试者已完成 0.3 mg/kg BND-67 单药导入，期间未报告剂量限制性毒性或输注相关反应，随后已进入每两周一次的 BND-67 联合纳武利尤单抗给药阶段[1]。该试验评估安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学及初步抗肿瘤活性，入组对象为既往接受免疫检查点治疗获得临床获益后复发的晚期实体瘤患者[1]。需要说明的是，目前公开信息仅为Ⅰ 期首例给药与单药导入阶段的初步耐受性观察，尚不足以判断疗效；其价值在于为 CD28 剪切这一机制提供了可评估的人体试验路径。
CD28 与 B7 家族配体（CD80/CD86）的结合，是 T 细胞活化、增殖并维持效应功能的必要条件。据研发方披露的机制研究，基质金属蛋白酶 MMP-2 与 MMP-13 可在 CD28 近膜胞外柄部的 PSPL 基序内剪切受体，位点为 Pro144 与 Leu145 之间（按 AACR 海报编号）[4]。脱落的可溶性sCD28 可结合 CD80/CD86，可能削弱 CD28 共刺激信号，使 T 细胞趋向无能状态[4]。患者样本层面的证据为相关性而非因果：接受抗PD-1 治疗的患者血浆 sCD28 升高与治疗后复发相关[4]；在CD28 易剪切的人 CD28 转基因小鼠模型中，抗 PD-1 治疗更常出现耐药[2]。这些结果提示剪切事件可能参与免疫逃逸，但其定量贡献及与其它耐药机制的先后关系仍需验证。
图1 CD28 剪切与 sCD28 诱饵受体模型。图片来源：Biond Biologics，AACR 2020 年会海报（Poster 2846A，BION-206 项目），见文献[4]。
沿CD28 通路做药，安全性是首要约束。2006 年 CD28 超激动抗体 TGN1412 在 Ⅰ 期试验中引发多名健康受试者严重的细胞因子释放反应，成为该靶点药物开发的标志性风险案例[7]。BND-67 的构型是基于 VHH 的在研抗体，研发方披露其通过人 Fc 融合延长半衰期[3]。机制上，BND-67 识别 CD28 胞外柄部的易剪切区域，旨在减少受体脱落并保留生理性 CD28–B7 共刺激；临床前实验未观察到其具有直接激动 CD28 的活性[6]。
图2常规IgG 与驼源重链抗体、VHH 结构对比。图片来源：Creative Diagnostics《Nanobody Development》页面；原始文献 Sun S, et al. Int J Nanomedicine, 2021, 16: 2337-2356，见文献[5]。
SITC 2024 摘要报告，BND-67 在同系荷瘤小鼠模型中可抑制 CD28 脱落、改善抗 PD-1 应答，并伴随 T 细胞增殖及向效应状态的分化[2]。研发方另披露，BND-67 的设计还旨在减少 Treg 分化及其免疫抑制活性[3]。上述结果均来自临床前研究，尚不能外推至人体疗效。
该纳米抗体的技术路径具备跨场景迁移价值。在肿瘤免疫赛道之外，CD28 通路同样是自身免疫病、体外功能性 T 细胞检测试剂盒开发的重要靶点；纳米抗体小尺寸、高稳定性、易于多价改造的特点，适配免疫磁珠、免疫层析、流式荧光试剂开发，在动物疫病抗原示踪、食品安全快检平台中，也可用于构建高亲和力捕获探针，相较传统单抗具备更低的制备成本与更好的理化耐受性[4]。
当前国内纳米抗体管线集中于经典免疫检查点与病毒抗原靶点，针对“受体剪切脱落”这类机制的分子仍较少。BND-67 的进展说明，VHH 可在受体被蛋白酶加工的环节提供干预思路，为差异化候选分子设计提供参考[2]。但该分子仍处于Ⅰ 期早期，样本量有限，长期安全性与联合用药的客观缓解率尚待披露，靶点转化仍需体外筛选、亲和力成熟与表位鉴定支撑。
针对CD28、ILT2、LILRB4 等新兴免疫调控靶点，我们可提供驼源纳米抗体全链条研发服务：文库构建、淘筛富集、阳性克隆鉴定、亲和力成熟、多价纳米抗体工程改造、重组表达与活性验证。
纳博生命专注于纳米抗体的研发、改造与应用，致力于打造产学研一体化的实验公共服务平台。公司已建成覆盖抗原制备（多肽、蛋白及RNA）、抗体发现与工程化改造、生物学功能验证与筛选的全链条技术平台。其中 RNA 抗原包含经序列与结构优化、适用于羊驼免疫的 RNA 产品。依托自主 NabLib® 平台，公司采用 pDual 改进型双功能噬菌体展示技术，在保留传统噬菌体展示高效开发优势的同时，可无缝衔接哺乳动物细胞高效表达，显著提升问题分子的筛除效率；其 NabLib® 哺乳动物细胞展示技术，既能提高抗体分子可开发性，又可灵活选择筛选构型，为下游抗体应用与检测提供可靠保障。公司通过多平台协同互补，为药企及科研院所提供灵活高效的抗体发现与改造服务，助力创新药物与诊断试剂研发。
联系电话：400-822-9180
联系邮箱：marketingdept@nanobodylife.com