靶点深度解析｜EGFR/HER3双靶协同破局实体瘤耐药——HDM2024美国IND获批背后的靶点逻辑

背景

在实体瘤精准治疗领域，靶点的选择与作用机制设计是创新药研发的核心。EGFR（表皮生长因子受体1）与HER3（人表皮受体3）同属EGFR（ErbB）家族，二者结构互补、功能协同，是实体瘤发生发展及耐药的核心靶点，既是临床应用广泛的经典靶点，也是长期困扰临床的“痛点靶点”，而HDM2024的双靶设计，正是精准瞄准二者的协同作用，实现“1+1>2”的治疗突破。

靶点解析

EGFR——实体瘤“驱动靶点”

核心结构：跨膜酪氨酸激酶受体，主要由3部分组成，聚焦关键功能区域：胞外域（ECD）：含配体结合位点，可结合EGF、TGF-α等配体，未结合配体时呈封闭构象；跨膜域（TMD）：介导受体二聚化与信号传导；胞内域（ICD）：含完整酪氨酸激酶结构域（TK域），可催化自身磷酸化，启动下游信号。

表达范围：广泛表达于非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌等多种实体瘤，其中非小细胞肺癌EGFR突变率约30%-50%（亚洲人群），是临床治疗的重点靶点。

核心功能：通过“配体结合→二聚化→信号激活”级联反应，启动RAS/MAPK、PI3K/Akt两条核心通路，调控肿瘤细胞的增殖、分化、迁移与存活，其异常激活（突变、扩增或过表达）是多种实体瘤发生发展的核心诱因。

关键异常：胞内TK域常见突变（19外显子缺失、21外显子L858R），可导致受体持续激活，驱动肿瘤进展，是EGFR抑制剂的作用靶点。

图1 表皮生长因子受体（EGFR）结构与功能示意图^[1]

HER3——EGFR“协同靶点”

核心结构：与EGFR同源，但存在关键差异，核心特点的是：胞外域（ECD）：可结合NRG配体，易与EGFR形成异源二聚体（亲和力**）；胞内域（ICD）：TK域存在氨基酸缺失，自身激酶活性微弱，无法单独激活信号，需依赖EGFR/HER2等协同激活。

核心功能：核心是“协同激活”，无法单独驱动肿瘤，核心作用有两点：协同放大信号，与EGFR形成异源二聚体，借助EGFR的TK域激活自身，强化PI3K/Akt通路，促进肿瘤增殖； 介导耐药：EGFR被抑制剂阻断时，HER3表达上调，与EGFR形成二聚体代偿激活信号，导致耐药。

临床价值：单独靶向HER3的药物疗效有限，但与EGFR靶点协同阻断，可同步切断两条肿瘤增殖信号通路，从源头抑制肿瘤生长，同时逆转或延缓耐药，覆盖更多EGFR敏感、耐药及HER3高表达的肿瘤患者。

图2 HER3的结构和传导通路^[2]

核心突破

核心突破：HDM2024——双靶协同+ADC技术，破解靶点治疗痛点

注射用HDM2024是一款新型双特异抗体药物偶联物（Bs-ADC），以EGFR/HER3双靶点为核心，结合双抗与ADC技术优势，实现对实体瘤的精准、强效杀伤，针对性解决单靶点治疗的耐药困境。

双靶协同机制：通过双抗分子同时高亲和力结合肿瘤细胞表面的EGFR与HER3，同步阻断两条核心增殖信号通路，既抑制EGFR驱动的肿瘤生长，又阻断HER3介导的耐药机制，双重抑制肿瘤进展，适用人群覆盖EGFR敏感、耐药及HER3高表达的各类实体瘤患者。

ADC技术加持：双抗分子作为“靶向载体”，精准识别并结合肿瘤细胞后被主动内吞，连接子裂解释放DNA拓扑异构酶1抑制剂类细胞毒性载荷，定向破坏肿瘤细胞DNA，实现“精准递送+强效杀伤”，同时最大程度降低对正常细胞的损伤，安全性更具优势。

该项进展的意义

EGFR/HER3双靶成实体瘤研发新风口，当前，实体瘤治疗已进入“精准靶向+联合治疗”时代，EGFR/HER3双靶点因覆盖人群广、耐药需求迫切，成为创新药研发的核心赛道。双抗ADC技术与双靶协同机制的结合，打破了单靶点治疗的局限，推动EGFR/HER3双靶治疗从“理论”走向“临床”，为实体瘤耐药治疗提供了新的方向。

纳米抗体在靶点研发中的优势和应用

      尽管过去几十年来 EGFR 抑制剂的制造取得了长足的发展，但它们仍然无法摆脱毒性和血清半衰期短等限制。纳米抗体和普通抗体具有相似的结合特性，但纳米抗体具有额外的优势，即它们可以与传统抗体无法访问的靶标深处的抗原表位结合。对于靶向治疗，抗 EGFR 纳米抗体可以与各种分子缀合，例如药物、肽、毒素和光敏剂^[4]。

纳米抗体核心优势：

• 分子量小，可穿透血脑屏障，较易作用于病灶区；
• 在原核或者真核系统中可高表达；
• 特异性强、亲和力高；
• 高耐热性和化学稳定性；
• 对人的免疫原性弱。其在肿瘤、感染性疾病、肠炎、淀粉样变疾病、血栓以及动脉粥样硬化病变的诊断和治疗方面具有良好的应用效果，同时可以显著降低成本。

纳米抗体的应用：

• SM-2275 是珠海烁星生物（StarMab） 基于自有Quadbody 纳米多抗平台开发的全球首创 PD-L1/EGFR 双靶向、条件性 CD28 激动型、albumin调节型四特异性纳米抗体，有着机制创新、安全性高、精准靶向的特点，用于晚期实体瘤的精准免疫治疗。这也为EGFR/PD-L1 高表达晚期实体瘤提供了全新的治疗选择。目前处于I 期临床阶段，后续临床数据将验证其疗效与安全性
• EGFR sdAb program (BiOrion)：BiOrion 的EGFR sdAb 项目是临床前阶段的高潜力放射性纳米抗体，以诊断 + 治疗一体化为核心策略，为EGFR 阳性实体瘤提供精准、高效、低毒的新型解决方案。该项目已归属 Cortalix，正加速推进临床转化，有望填补EGFR 靶向放射性药物的临床空白。

参考文献：

[1] He X, Wang QX, Wei D, Lin Y, Zhang X, Wu Y, Qian X, Lin Z, Xiao B, Wu Q, Wang Z, Zhou F, Wei Z, Wang J, Gong R, Zhang R, Zhang Q, Ding K, Gao S, Kang T. Lysosomal EGFR acts as a Rheb-GEF independent of its kinase activity to activate mTORC1. Cell Res. 2025 Jul;35(7):497-509. doi: 10.1038/s41422-025-01110-x. Epub 2025 Apr 21.

[2] Cancers (Basel) 2022 Dec 14;14(24):6174.

[3] Tripathy RK, Pande AH. Molecular and functional insight into anti-EGFR nanobody: Theranostic implications for malignancies. Life Sci. 2024 May 15;345:122593. doi: 10.1016/j.lfs.2024.122593. Epub 2024 Mar 28.

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