知识文库

近期一支国际联合科研团队在顶级期刊《自然·通讯》上发表了一项具有里程碑意义的研究。他们首次成功开发出一种靶向新型大脑受体“代谢型甘氨酸受体（mGlyR）”的纳米抗体（Nb20），并通过非侵入性的鼻内给药方式，在小鼠模型中实现了快速、强效且持久的抗抑郁效果。这项研究不仅验证了mGlyR作为抗抑郁新靶点的巨大潜力，更展示了纳米抗体作为治疗脑部疾病新型生物制剂的可行性，为难以治愈的神经精神疾病带来了全新的治疗范式。 那么，这项被誉为“里程碑”的研究具体取得了哪些关键发现？其作用机制又是怎样的？

在癌症免疫治疗的黄金赛道上，以PD-1（程序性死亡受体1）为靶点的免疫治疗虽已成为经典范式，但其单靶点策略在临床响应率与耐药性上面临瓶颈。随着对肿瘤免疫逃逸机制认知的不断深化，作为PD-1的关键配体，PD-L1（细胞程序性死亡配体1）逐渐从“背景通路”走向“舞台中央”，成为新一代免疫联合治疗与多机制协同干预的核心靶点之一。自首个抑制剂获批以来，它凭借明确的作用机制、广谱的抗癌效果，改写了无数癌症患者的治疗结局，而纳米抗体的崛起，正破解其临床应用瓶颈，结合2026年最新研究成果，这个经典靶点的潜力持续爆发。 今天，我们就循着PD-L1的研发脉络，聊聊它的核心价值、最新突破，以及纳米抗体如何成为其“破局关键”！

尽管疫苗和抗病毒药物在不断进步，但呼吸道病毒感染的预防和传播在全球范围内仍面临着重大挑战。现有方法的一个明显局限是，它们无法在感染初始部位（呼吸道黏膜）提供强效保护。近日，在 nature nanotechnology上发表的一篇文章《Engineered mucus-tethering bispecific nanobodies enhance mucosal immunity against respiratory pathogens》其研究结果表明，设计策略通过阻断病毒入侵和限制传播链，为增强呼吸道病毒的黏膜防御提供了新思路。本文章研究者设计了一种黏液锚定双特异性纳米抗体。其设计目的是通过结合病毒表面蛋白来中和病毒，同时通过将病毒固定在黏蛋白上，将其捕获在黏液层中。与传统的非黏液锚定纳米抗体相比，这些双特异性纳米抗体在呼吸道中的滞留时间增加，为小鼠提供了更强的抗流感病毒感染保护，并减少了仓鼠模型中的SARS-CoV-2传播。接下来我们就一起来看一下这项研究获得的成果以及它带来的意义。

近期Nature Communications报道了一项重要突破：研究者成功开发出一种能精准“遥控”心脏起搏开关的纳米抗体NB5。本研究首次报道了一种能够从细胞外侧特异性结合并激活HCN4离子通道的纳米抗体NB5。这项工作不仅为治疗心脏起搏功能障碍提供了全新的候选治疗策略，更重要的是，它揭示了一种 “非经典”的电机械耦合机制，挑战了对HCN通道门控原理的传统认知。接下来我们就一起来看一下这项研究以及它的意义。

目前对于FEVR等疾病，现有手段（激光、手术）仅能处理并发症（如出血、脱离），无法从根本上纠正血管发育缺陷，针对病因的疗法是一片空白。然而2024年，勃林格殷格翰以潜在总额5.99亿美元引进FZD4激动剂SZN-413。这不仅是单一项目的交易，更是顶级药企对整个靶点生物学和转化路径的强力认可。SZN-413的研发意味着在眼科疾病的治疗方向上指出了一条新的道路。接下来我们就来认识一下FZD4（卷曲蛋白4）靶点。

布鲁塞尔自由大学教授、肿瘤微环境免疫调控研究专家Jo Van Ginderachter教授受聘西安交通大学客座教授仪式在医学部护理楼报告厅举行。比利时纳米抗体创始人Serge Muyldermans教授、基础医学院张保军院长、一附院重症医学科温玉荣教授、PET/CT中心吴爽博士和西京医院影像科张明如博士以及基础医学院与一附院师生代表出席聘

Yes-associated protein（YAP）是一种以非活性形式存在于细胞质中的癌蛋白，作为Hippo信号通路的关键效应因子，在细胞增殖、分化调控中发挥核心作用，其异常激活会推动肿瘤发生发展，并与肿瘤恶性程度、复发转移及化疗耐药性密切相关。

CD19是免疫球蛋白超家族的I型跨膜糖蛋白，为B细胞特异性标志物，在B细胞发育全程持续表达，终末分化为浆细胞时消失。由于其本身不具备激酶活性，因此需要与CD21、CD81等蛋白形成B细胞共受体复合物来发挥作用，作为B细胞受体（BCR）的共受体，当BCR识别抗原时，它可协同BCR将抗原蛋白拉近并加强结合程度，然后迅速激活CD19胞内段相连的Lyn等激酶，同时强力招募并激活下游关键的PI3K、Vav、PLC-γ等信号分子，通过该机制可增强 BCR介导的信号传导，显著降低了B细胞活化阈值，使免疫应答变得更加灵敏高效。

c-MET（细胞间质上皮转换因子/肝细胞生长因子受体/HGFR）是一种由MET原癌基因编码的受体酪氨酸激酶，由胞外配体结合区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶结构域组成，主要存在于细胞表面，唯一配体为肝细胞生长因子（HGF）。其功能正常时，与配体HGF结合后，可激活下游信号通路，调控细胞的增殖、迁移、分化、存活及组织修复，对胚胎发育和成人组织稳态至关重要，但当MET基因发生突变、扩增、过表达或发生14号外显子跳跃时，会导致c-MET信号通路被异常、持续激活，从而驱动肿瘤的生长、侵袭、转移和血管生成，也是导致EGFR靶向药耐药的主要机制之一。

TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）是一种具有多效性的细胞因子，主要由上皮细胞、成纤维细胞、肥大细胞等分泌，主要作用于树突状细胞、T细胞、B细胞等多种细胞的激活、分化和增殖，并使其分泌Th2细胞因子，激活JAK-STAT等信号通路，进而引发Th2型免疫反应，在免疫调节、炎症反应及疾病发生中发挥关键作用。

CD5（Cluster of Differentiation 5）是一种关键的跨膜糖蛋白受体，隶属于清道夫受体家族，其核心功能是负向调节T细胞受体（TCR）和B细胞受体（BCR）介导的信号传导，维持机体免疫耐受，避免淋巴细胞过度活化。如在肿瘤细胞中，CD5通过调控NF-κB、PI3K/Akt等通路，促进肿瘤细胞增殖存活并抑制凋亡。CD5是T细胞的经典标志物，几乎在所有成熟T细胞表面都有表达。此外，它也在部分B细胞和NK细胞亚群中表达，但在正常造血干细胞及非造血实体组织中不表达。这种高度受限的表达谱，为开发高特异性、低脱靶毒性的靶向疗法奠定了理想基础。

程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）是一种重要的免疫抑制受体，主要在T细胞、B细胞、自然杀伤细胞以及其他免疫细胞中表达。PD-1通过与其配体PD-L1和PD-L2结合，发挥抑制免疫反应的作用。在正常免疫反应中，PD-1的激活是防止免疫系统过度活跃的一种自我保护机制，帮助免疫系统避免对自体组织的攻击。然而，在肿瘤免疫逃逸过程中，肿瘤细胞通过上调PD-L1表达与PD-1结合，抑制T细胞的免疫活性，从而逃逸免疫监视。此外，PD-1的异常激活在自免疾病中也起到了重要作用。通过PD-1与其配体的相互作用，免疫细胞的活性被抑制，导致免疫系统无法有效清除自身细胞或组织，这也是多种自免性疾病发生的一个重要机制。